En un artículo anterior iniciábamos nuestra aproximación a los diferentes mecanismos epigenéticos descritos actualmente y su posibles implicaciones para la validez del dogma central de la biología molecular y el resurgir de ciertas tesis lamarckistas. En él prestábamos especial atención a la metilación del ADN. En esta ocasión abordaremos el llamado código de histonas.
Las histonas son las proteínas responsables del alto grado de empaquetamiento del material genético en eucariotas y algunos procariotas. Junto con el ADN constituyen la cromatina, a partir de una unidad estructural fundamental denominada nucleosoma formada por cuatro pares de histonas (H2A, H2B, H3 y H4) en torno a las cuales se enrolla el filamento de ADN. Las proteínas que forman estas histonas son muy ricas en lisina y arginina, aminoácidos básicos que presentan gran afinidad por los grupos fosfato del ADN, lo que hace posible el empaquetamiento.
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| Esquema de cómo se empaqueta el ADN en torno a los nucleosomas formados por 4 pares de histonas (octámeros) |
Pero además de esta función de soporte estructural, las histonas participan en el control de la transcripción génica. Para que esta se produzca, es necesario que una serie de factores de transcripción se unan a secuencias específicas del ADN denominadas promotores, que permiten a la ARN polimerasa reconocer el lugar donde ha de comenzar la transcripción. Estos factores de transcripción modifican químicamente ciertos residuos presentes en las colas de las histonas haciendo que el nucleosoma se distienda, dejando accesibles las secuencias reguladoras del ADN.
Existe una variedad de modificaciones químicas diferentes que afectan a las histonas, tales como la metilación, ribosilación, fosforilación, acetilación, desaminación etc.
Pues bien, se ha postulado que las diferentes combinaciones de estas modificaciones podrían constituir un código epigenético al que se ha denominado código de histonas. Este código sería capaz de almacenar información de forma independiente a la secuencia de nucleótidos del ADN, lo que pondría en cuestión el dogma central de la biología molecular que establece la existencia de una unidireccionalidad en la expresión de la información contenida en los genes de una célula: de ADN a ARN mensajero y de éste a las proteínas, que finalmente realizan la acción celular.
Por otro lado, si el código de histonas fuese heredable, se heredaría también la modulación de la transcripción génica adquirida por los progenitores como respuesta a factores ambientales, lo que podría ser interpretado como una forma de lamarckismo.
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| Ejemplo de código de histonas en el que se representan las disntintas modificaciones químicas epigenéticas en los aminoácidos de cada una de las histonas (letras mayúsculas en negrita). |
No cabe duda de que el potencial teórico de almancenamiento de información del código de histonas es enorme. Cada histona del tipo H3 contiene 19 lisinas susceptibles de ser (mono, di o tri) metiladas, lo que suponen 274.877.906.944 combinaciones distintas. Teniendo en cuenta que en un genoma humano altamente empaquetado hay unos 44 millones de histonas, es evidente que la capacidad de codificación de este sistema sería enorme. Todo ello sin tener en cuenta las otras posibles modificaciones químicas de la lisina y la arginina mencionadas anteriormente.
Sin embargo, una cosa es que las histonas posean un gran potencial para el almacenamiento de información y otra cosa muy distinta es que constituyan un código epigenético heredable.
Toda molécula biológica almacena información en su estructura. Las proteínas sufren numerosas modificaciones postraduccionales: son plegadas, cortadas y pegadas de multiples maneras diferentes antes de adquirir su forma y actividad biológica definitivas. Los aminoácidos que las forman también son alterados químicamente mediante procesos similares a los que afectan las histonas. Y a pesar de ello no se propone la existencia de un código epigenético proteico presente, por ejemplo, en los factores de transcripción. De la misma forma, la actividad de algunos enzimas que participan en el control de la expresión génica esta modulada por factores ambientales, pero nadie habla de una epigenética enzimática lamarckista, sino simplemente de activación enzimática dependiente del ambiente.
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| Los factores de transcripción unidos al ADN y a las histonas regulan la transcripción génica. |
Pero entonces ¿Hay algo que haga diferentes a las histonas de otras proteínas?
Como hemos visto, las histonas estan ligadas químicamente a los grupos fosfato del ADN, haciendo posible el empaquetamiento del mismo y modulando la transcripción. Pero el simple hecho de estar unidas al material genético de forma casi permanente no las hace distintas de los factores de transcripción. Para el tema que nos ocupa, lo importante no es el lugar en el que se encuentran las histonas, sino si su actividad contradice el dogma de la biología molecular o no lo hace. Y puesto que esta actividad no implica en ningún caso la modificación de la secuencia de nucleótidos del ADN, la cadena de transmisión que llevaría la información desde el ambiente hasta el material genético no se completa, por lo que no se rompe la unidireccionalidad en la expresión de la información contemplada en el dogma.
Por otro lado, para que el código de histonas pudiese ser considerado como una forma de lamarckismo sería necesario que fuese heredable, transmitiendo a la descendencia la modulación de la transcripción génica adquirida por los progenitores como respuesta a factores ambientales. Para que esto fuese posible en mamíferos, la pauta de modificación del código de histonas debería estar presente en los gametos concretos que participan en la fecundación, lo cual a su vez implica que esté presente tanto en la espermatogonia como en la ovogonia que dan lugar al espermatozoide y óvulo afortunados respectivamente. Sin embargo, tanto espermatogonias como ovogonias son células madre indiferenciadas, por lo que no experimentan los mismos cambios epigenéticos que otras células del organismo. Tampoco cabe pensar en un mecanismo de transducción de la pauta de modificación de las histonas desde las células diferenciadas a las células madre de los gametos. Un mecanismo así sería de tal complejidad e involucraría a tal número de intermediarios bioquímicos que necesariamente habría sido descrito hace ya décadas.
Además de esto, durante la replicación de la fase S de la meiosis las histonas se separan del ADN, para volver a unirse posteriormente de forma inespecífica, es decir, sin llevar a cabo un reconocimiento de una secuencia concreta de nucleótidos y semiconservativa, es decir, mezclando histonas antiguas con otras recién sintetizadas. Por ello cabe pensar que la información contenida en el código de histonas se pierde.
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| Esquema del reensamblado de las histonas al ADN tras la replicación. |
Así pues la modulación de la transcripción ejercida por la modificación de las histonas es un mecanismo epigenético, pero solo en el sentido de la definición de epigenética utilizada por la biología del desarrollo, esto es, entendida como un mecanismo bioquímico que afecta al desarrollo del individuo, pero que carece de implicaciones evolutivas.
Esto, que para muchos lectores familiarizados con la biología podría resultar hasta cierto punto evidente, parece no serlo tanto para algunos redactores y medios de comunicación especializados en divulgación científica, a juzgar por el tratamiento que con frecuencia se le da a las noticias relacionadas con la epigenética. Como ejemplo sirva el siguiente artículo de la fundación Biocat, entidad que coordina y promueve la biotecnología, la biomedicina y las tecnologías médicas innovadoras en Cataluña.
Se trata de una entrevista en la que Manel Esteller, referente internacional en el ámbito de la epigenética, explica la relación entre ciertos procesos epigenéticos como la metilación del ADN o las modificaciones de las histonas y el desarrollo del cáncer. Pues bien, en el pie de foto que acompaña a la noticia podemos leer lo siguiente:
"Si analizamos el cáncer en cuanto a evolución celular, la epigenética parece tener un papel central. Los tumores humanos sufren grandes cambios en su evolución natural."
Como es lógico Manuel Esteller no se refiere en ningún momento a la evolución natural darwinista, sino a la transformación de las células cancerosas y al desarrollo de los tumores, esto es, a los cambios epigenéticos que se producen en ellos. Sin embargo, el redactor del titular emplea el término evolución en dos ocasiones, sugiriendo una relación de la epigenética con la evolución darwinista, que no es planteada en ningún momento por el autor a lo largo del artículo.
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