La epigenética, en sentido general, hace referencia al
estudio de todos aquellos factores no genéticos que intervienen en el
desarrollo de un organismo, desde la fertilización del óvulo hasta la senescencia. Se trata de un campo de estudio emergente cuyas implicaciones podrían cuestionar la validez del dogma central de la biología molecular y la teoría sintética de la evolución, haciendo necesaria una revisión de las ideas lamarckistas.
A lo largo de las próximas entradas nos proponemos realizar una
aproximación a los diferentes mecanismos epigenéticos y su posible
trascendencia para el paradigma neodarwinista.
El término epigenética fue acuñado por C. H. Waddington en 1942 para referirse al estudio de las interacciones entre los genes y el ambiente que se producen en los organismos. Sin
embargo, en la actualidad ha ido adquiriendo diferentes significados
dependiendo de la disciplina biológica en la que se emplee.
Así, mientras en biología del desarrollo el término epigenética hace referencia a la influencia del ambiente en el desarrollo embriológico, en genética comprende el estudio de los cambios heredables en la expresión génica y el fenotipo celular que no implican cambios en la secuencia de ADN (ver artículo).
Para otros genetistas, la epigenética se refiere a las modificaciones
químicas dinámicas que se producen en el ADN y la posterior asociación
con proteínas reguladoras (Berdasco y Esteller, 2010). Como vemos, algunas
definiciones aportan un enfoque evolutivo, mientras otras hacen
referencia exclusivamente a procesos bioquimicos o fisiológicos.
Esta multiplicidad de acepciones puede conducir a una interpretación
errónea de los distintos procesos a los que hace referencia el término,
especialmente en el ámbito de la divulgación científica.
De igual forma, existe cierta confusión entre los términos herencia epigenética y epigenética transgeneracional. La herencia epigenética
se refiere a la transmisión de información entre dos generaciones de
organismos, ya sean unicelulares o pluricelulares; o bien entre dos
células pertenecientes a un organismo pluricelular. Como vemos, se trata
de un concepto general que engloba procesos muy diferentes. Sin embargo
el término epigenética transgeneracional se emplea para describir la transmisión intergeneracional de información epigenética en los organismos pluricelulares exclusivamente.
Esta distinción es muy importante, puesto que la transmisión de
información entre dos generaciones de células somáticas pertenecientes a
un organismo no tiene implicaciones evolutivas, mientras que si las
puede tener cuando se produce entre dos generaciones de organismos
completos (Ver artículo).
Se ha propuesto que algunos mecanismos epigenéticos podrían cuestionar
la validez del dogma central de la biología molecular y la teoría sintética de la evolución. Autores como Alex Badyaev, Moczek o Tobías Uller, sostienen que la epigenética puede ser fuente de novedades evolutivas y suponer un mecanismo diferente de adaptación
frente a ambientes muy variables. Debido a esto asistimos a un cierto
resurgir de las tesis lamarckistas, que se presentan ahora bajo un
enfoque complementario al neodarwinismo. En palabras de Lynn Margulis:
"... una sugerencia principal para el nuevo siglo en biología es que el difamado eslogan del lamarckismo, la herencia de los caracteres adquiridos no debe ser todavía abandonado: tan sólo debe ser refinado cuidadosamente."
Sin embargo, una cosa es que el paradigma
neodarwinista deba ser revisado para incorporar los nuevos conocimientos
sobre epigenética y otra muy distinta es que deba incluir aspectos
lamarckistas. Por ello se hace imprescindible definir
claramente qué concepto de epigenética estamos manejando en cada caso y
en qué consisten la sintesis moderna y el lamarkismo.
El dogma central de la biología molecular establece que existe una unidireccionalidad en la expresión de la información contenida en los genes de una célula:
el ADN es transcrito a ARN mensajero y éste es traducido a proteína,
que finalmente realiza la acción celular. La teoría sintética de la
evolución incorpora este esquema fundamental a las ideas del darwinismo,
para afirmar que el cambio evolutivo esta motivado por la variación genética de las poblaciones y la selección natural.
La variación surge por azar mediante procesos como la mutación, los
errores en la replicación del ADN, la recombinación de los cromosomas
homólogos durante la meiosis y la transferencia horizontal de genes.
Fruto de la interacción de los diversos fenotipos resultantes con el
ambiente, se produce una reproducción diferencial de los distintos
genotipos en una población que conduce a un cambio de las frecuencias
alélicas en la siguiente generación. Como hemos dicho, este proceso
conserva la unidireccionalidad establecida por el dogma central de la
biología molecular en el flujo de información desde los ácidos nucleicos
a las proteínas.
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| Charles Darwin en 1881 |
Por su parte, el larmarckismo
sostiene que los organismos son capaces de trasladar a su descendencia
las características adquiridas a lo largo de su vida. Esta herencia de los caracteres adquiridos
invierte el sentido del flujo de información que establece el dogma
central de la biología, otorgando a los organismos el papel fundamental
en el cambio evolutivo:
"... el uso frecuente y sostenido de un órgano cualquiera lo
fortifica poco a poco, dándole una potencia proporcional a la duración
de este uso, mientras que el desuso constante de tal órgano lo debilita y
hasta le hace desaparecer (...) y consecuentemente por la influencia
del empleo predominante de tal órgano, o por la de su desuso, la
Naturaleza lo conserva por la generación en los nuevos individuos." Lamarck, Filosofía Zoológica, pp. 175-176.
Lamarck afirmaba que el principal motor de la evolución no era otro que la propia voluntad de
los organismos por realizar nuevas acciones (negando curiosamente dicha
capacidad a las plantas, por carecer de sistema nervioso). Por tanto, el lamarckismo en su formulación clásica es una teoría de la evolución dirigida, siendo
este el principal criterio de demarcación con el darwinismo, cuyo
núcleo conceptual lo constituyen la variación al azar y la selección
natural.
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| Lamarck |
Metilación y lamarckismo
Uno de los procesos epigenéticos más importantes es la Metilación del ADN. Esta consiste en la transferencia de grupos metilo por parte de la enzima ADN metiltransferasa
a algunas de las bases citosinas (C) presentes en el citado ácido
nucléico. En concreto se pueden transferir grupos metilo a las citosinas
que van seguidas de una guanina (G) unidas por un enlace fosfórico, en
lo que constituyen los llamados sitios CpG. Entre un 80% y un
90% de los sitios CpG del ADN humano se encuentran metilados,
característica que se asocia con el silenciamiento de genes asociados a
dichas secuencias. Así mismo, existen algunas áreas del genoma
denominadas islas CpG que no están metiladas y se relacionan con el 56% de los genes que se expresan en mamíferos. Por lo tanto, la metilación es un mecanismo fundamental de regulación de la transcripción génica.
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| Representación de una doble hebra de ADN metilada |
Pero ¿De qué forma podría justificar una vuelta a las tesis lamarckistas?
Por un lado, algunos autores afirman que puesto que la pauta de
metilación es una información que no afecta a la secuencia de bases del
ADN, puede hablarse de la existencia de un código epigenético situado a un nivel superior al que establece el dogma de la biología molecular.
Además, las críticas al paradigma imperante se fundamentan en la existencia de evidencias experimentales que apuntan a que distintos
factores ambientales podrían inducir cambios en los patrones de
metilación de las regiones promotoras de algunos genes.
En este estudio
se pone el ejemplo de ratas cuyo patrón de metilación se ve afectado
por diferencias en los cuidados maternales en los primeros 6 días de
vida.
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| Ratones clonados muestran diferencias en cuanto a la forma de la cola debido a cambio epigenéticos. |
De igual forma, hay indicios de que la exposición en humanos a altos
niveles de estrés durante la infancia podría alterar los procesos de
metilación del ADN de ciertos tipos celulares presentes en el cerebro,
silenciando la expresión de genes involucrados en una adecuada respuesta
al estrés, lo que favorecería el desarrollo de enfermedades crónicas
como la depresión, obesidad, diabetes, hipertensión o los problemas
coronarios.
Otro ejemplo de herencia epigenética es el estudio Överkalix,
realizado en Suecia, en el que se observó que los nietos de aquellos
hombres que en su preadolescencia habían estado expuestos a la hambruna,
tenían menos probabilidad de morir de una enfermedad cardiovascular
mientras que las descendientes femeninas tenían una esperanza de vida
más corta (Ver artículo).
Por otro lado, en bacterias la metilación del genoma del hospedador
permite la detección y eliminación del ADN extraño proveniente de virus
mediante el sistema de restricción.
Así mismo otros trabajos sugieren que la resistencia de bacterias a
antibióticos también podrían deberse a la herencia de cambios
epigenéticos.(Johannes et al., 2008; Helantera & Uller, 2010; Tal et
al., 2010).
Estos mecanismos implican una modulación de la expresión génica por
parte de factores ambientales, lo que sin duda supone una inversión del
sentido del flujo de información establecido por el dogma central de la
biología molecular.
Sin embargo, la existencia de una pauta de metilación modulada
por el ambiente no supone en sí misma una objeción al neodarwinismo. La
clave consiste en determinar si los patrones de metilación adquiridos
por un individuo a lo largo de su desarrollo se trasmiten a la
descendencia.
De no ser así, la metilación podría considerarse simplemente como uno de los múltiples mecanismos de regulación de la expresión génica que están descritos, al igual que la modificación de histonas y proteínas asociadas al ADN, las delecciónes y amplificaciónes de algunas regiones del genoma, o las modificaciones postranscripcionales y postraduccionales.
Si no es heredable, la pauta de metilación sería otro de los procesos que hacen posible la plasticidad fenotípica. De hecho, existen cientos de ejemplos de modificaciones epigenéticas fenotípicas (Ver artículo).
Pero aquí estaríamos hablando de epigenética en la acepción utilizada
por la biología del desarrollo, esto es, entendida como un mecanismo
bioquímico que afecta al desarrollo ontogénico pero que carece de
implicaciones evolutivas.
En el caso de organismos pluricelulares con reproducción sexual, para
que la pauta de metilación adquirida a lo largo del desarrollo de un
individuo pueda ser trasmitida a su descendencia tiene necesariamente
que afectar a las células germinales que darán lugar a los gametos que participarán en la fecundación. Sin embargo, durante el proceso de la gametogénesis,
se borran por completo los patrones de metilación de las células
germinales primordiales restaurando únicamente los correspondientes a la
impronta materna y paterna, en virtud de un proceso llamado reprogramación.
Únicamente parecen ser resistentes a la desmetilación algunas
secuencias satélites centroméricas asociadas a histonas cuya función
sería estructural. (Ver estudio).
Además de la desmetilación que se produce durante la reprogramación,
tanto el genoma materno como el paterno son desmetilados nuevamente tras
la fertilización, restableciendo una vez más la metilación de los genes
de la impronta. No obstante, estudios recientes apuntan a que se trataría de una hidroxilación de los grupos metilo, mas que de una eliminación completa.
Este doble proceso de desmetilación y remetilación es necesario
para asegurar la totipotencia de las células del embrión recién formado,
borrando de esta forma cualquier caracter epigenético adquirido que
afecte a la expresión génica.
Así pues, aunque el patrón de metilación del ADN pueda modificarse a lo
largo del desarrollo en funcion de las condiciones ambientales y
eventualmente afectar a las células germinales que participan en la
fecundación, el doble proceso de desmetilación impide la transmisión
hereditaria de esta información epigenética. Este hecho
desacredita en el caso de mamíferos tanto el concepto lamarckista de
evolución dirigida como la hipótesis de la herencia de los caracteres
adquiridos, al menos en lo que se refiere a la metilación del ADN.
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| Esquema de un nucleosoma, unidad de empaquetamiento del ADN. Los cambios epigenéticos de las histonas que lo forman serán tratados en posteriores entradas. |
Sin embargo, en organismos con reproducción asexual la
metilación si podría hacer necesaria la inclusión de aspectos
lamarckistas en la teoría neodarwinista, al igual que en el
caso de algunas plantas y hongos, cuyas células somáticas son
susceptibles de incorporarse a la línea germinal y por tanto de
transmitir su pauta de metilación adquirida a la siguiente generación.
Concretamente en bacterias, la metilación, en este caso
de adenina, regula procesos tan importantes como la replicación del
DNA, la transcripción y expresión génica, la virulencia de las cepas, o
el empaquetamiento de los virus bacteriófagos. Durante la replicación,
la cadena complementaria recién sintetizada es remetilada nuevamente de
dos a cuatro segundos después de su síntesis, tiempo durante el cual se
reparan los posibles errores.
Así pues, no existe un mecanismo de desmetilación activa, por lo
que cada nueva generación hereda el patrón de metilación de la
generación anterior. Y puesto que este patrón puede modificarse
en función de las condiciones ambientales, podría considerarse este
proceso como un ejemplo de herencia de los caracteres adquiridos.
No obstante, como hemos dicho, el principal criterio de demarcación del
lamarckismo es el concepto de evolución dirigida, por lo que para
afirmar que la evolución bacteriana incluye aspectos lamarckistas sería
necesario demostrar que efectivamente se produce una modificación de la
pauta de metilación como respuesta específica frente a un agente
ambiental determinado y no como resultado de un proceso de selección
natural que actúa sobre un conjunto de diferentes pautas de metlilación generadas aleatoriamente. La pregunta clave es ¿Existe
algún proceso bioquímico en virtud del cual un determinado factor
ambiental induce a la enzima ADN metiltransferasa a metilar una
secuencia genética específica con el fin de generar una adaptación a ese factor?
Si no es así, la metilación epigenética, incluso en el caso de
bacterias, debería considerarse, o bien otro ejemplo de plasticidad
fenotípica o simplemente otra fuente de variabilidad complementaria a la
mutación, como puede ser la incorporación de plásmidos o fragmentos de
ADN y en general cualquier proceso de transferencia horizontal de genes.
Procesos conocidos desde hace tiempo y que de ningún modo comprometen
el paradigma neodarwinista.
Tomado de: